Une révolution silencieuse est en cours dans le monde de la médecine moderne : la mise au point de médicaments vise de plus en plus à passer de la gestion des maladies à leur traitement grâce aux thérapies fondées sur l’ARN et l’édition génomique. Toutefois, l’administration sûre et précise de ces traitements aux bonnes cellules demeure un défi majeur, en particulier pour des organes difficiles à cibler comme le cerveau et les reins.
Aujourd’hui, des chercheuses et chercheurs dirigés par une équipe de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa présentent des données très convaincantes montrant qu’une solution élégante, inspirée de la nature, pourrait résider dans des structures ultramicroscopiques, semblables à des bulles, appelées petites vésicules extracellulaires (sEV). Ces messagers métaboliques affinés au cours de millions d’années d’évolution transportent de l’ARN – un acide nucléique apparenté chimiquement à l’ADN – et d’autres molécules d’une cellule à l’autre.
« C’est un peu comme si nous venions de découvrir que les cellules utilisent un nouveau média – comme le téléphone ou TikTok – pour communiquer, et pas seulement des échanges en face-à-face. »
Le Dr Derrick Gibbings
— Professeur et vice-recteur associé, Soutien à la recherche et infrastructure
En résumé, les récentes découvertes de l’équipe montrent que toutes les sEV ne sont pas identiques : leur cellule d’origine détermine leur trajectoire, certaines vésicules ciblant naturellement des tissus précis de l’organisme.
Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies puissantes permettant l’administration précise et efficace de thérapies de nouvelle génération, qui exploiteraient ces particules de taille nanométrique comme vecteurs.
Repenser l’administration des médicaments
Le Dr Derrick Gibbings, auteur principal de cette étude innovante publiée dans la revue Cell Biomaterials, explique que l’équipe de recherche internationale (qui comprenait des scientifiques du Brésil et des États-Unis) s’est inspirée directement de la biologie.
« Notre approche consistait à apprendre de la nature – et à travailler avec elle – afin de trouver des sEV capables de reconnaître les tissus et les cellules présentant les cibles les plus prometteuses pour les thérapies à base de petits ARN interférents (ARNi), précise-t-il en référence à un outil robuste permettant de supprimer l’expression de gènes spécifiques. Nous avons pu ainsi recenser les cibles associées à de grandes populations de patientes et patients et à des besoins cliniques importants. »
Cela est d’autant plus important qu’au cours de la dernière décennie, l’enthousiasme pour les sEV comme véhicules d’administration de médicaments a été considérable. Les résultats n’ont toutefois pas été à la hauteur des attentes. Des multinationales ont investi massivement dans cette technologie, mais ont eu du mal à obtenir des avancées concrètes, notamment parce qu’elles supposaient qu’un seul type de sEV pouvait fonctionner universellement dans l’ensemble de l’organisme.
Le Dr Gibbings soutient que cette approche fait abstraction d’un principe fondamental de la biologie : la communication intercellulaire est hautement spécifique. Le fait que la communication par vésicules extracellulaires soit ciblée et étroitement contrôlée ne devrait pas surprendre, selon lui, si l’on considère les sEV comme un dispositif biologique de communication.
« Nous découvrons les informations et les messages qu’elles partagent, et comment reprogrammer cette communication pour traiter des maladies. »
Le Dr Gibbings
Au lieu d’imposer une solution universelle, son équipe a opté pour une stratégie différente. Des collaborations multidisciplinaires ont permis d’étudier le comportement naturel des sEV, puis de sélectionner celles qui étaient les mieux adaptées aux tissus précis à atteindre.
Pour résumer l’approche ciblée utilisée, le Dr Gibbings explique que les sEV transmettent des messages précis à des cellules précises. « Si votre maison est en feu, dit-il, vous n’appelez pas à l’hôpital, et si votre ordinateur tombe en panne, vous n’appelez pas les services d’aqueduc. »
La précision à l’œuvre : cibler les reins et le cerveau
Cette stratégie fondée sur le bon sens s’est révélée fructueuse. L’équipe a détecté des sEV qui, lorsqu’elles sont injectées dans la circulation sanguine, peuvent acheminer de petits ARNi directement vers les reins, réduisant les symptômes de maladie rénale chronique dans des modèles murins.
De plus, les chercheuses et chercheurs ont découvert que les sEV pouvaient également administrer efficacement des traitements au cerveau lorsqu’elles étaient injectées directement dans le système nerveux central, améliorant les résultats dans un modèle de maladie neurodégénérative.
L’équipe a méthodiquement démontré des résultats similaires dans des modèles animaux de plus grande taille, avec des effets qui s’adaptaient de façon prévisible à la taille corporelle et qui n’étaient pas significativement modifiés par les différences biologiques propres aux espèces. Ces données suggèrent que l’approche de l’équipe de recherche pourrait se traduire efficacement en traitements destinés à l’humain.
Passage à l’échelle clinique
L’étude de l’équipe s’appuie sur des décennies de progrès remarquables dans le domaine des thérapies à base de petits ARNi, qui appartiennent à une catégorie de médicaments de silençage de l’expression génique utilisant des molécules d’ARN interférent de petite taille. Comme le souligne le Dr Gibbings : « Les petits ARNi sont des agents thérapeutiques extraordinaires… Une seule dose peut bloquer l’expression d’un gène responsable d’une maladie pendant six mois. »
Plusieurs obstacles continuent cependant de se dresser devant la communauté scientifique mondiale, notamment la production de sEV à grande échelle et l’amélioration de la durée d’action des traitements à base de petits ARNi dans l’organisme. Néanmoins, le Dr Gibbings se montre optimiste. Son équipe et lui sont actuellement à la recherche de partenaires pour faire progresser cette technologie vers des essais cliniques, en mettant l’accent sur les maladies rénales graves pour lesquelles les options de traitement sont limitées.
« Nous avons recueilli une multitude de données qui montrent que les sEV peuvent constituer des vecteurs d’administration efficaces, sûrs et évolutifs, indique le Dr Gibbings, qui est professeur au Département de médecine cellulaire et moléculaire et vice-recteur associé, Soutien à la recherche et infrastructure, à l’Université d’Ottawa. Nous espérons convaincre des investisseurs et des partenaires de l’industrie de collaborer avec nous pour faire avancer ces découvertes vers des essais cliniques. Parallèlement, j’aimerais trouver des médecins avec qui collaborer dans le milieu universitaire pour amorcer ces essais. »
Le Dr Gibbings se montre particulièrement optimiste quant à l’utilisation potentielle de cette approche pour traiter une forme d’insuffisance rénale chronique causée par une variation génétique du gène APOL1. « Il y a un très grand basson de patientes et patients, dont beaucoup finissent par avoir besoin d’une greffe ou décèdent des suites de la maladie. »
Le leadership de l’écosystème d’Ottawa dans un domaine en pleine évolution
Les travaux récemment publiés sous la direction du Dr Gibbings s’inscrivent parmi de nombreuses collaborations novatrices axées sur les vésicules extracellulaires au sein de la grande communauté de recherche de la région d’Ottawa. Par exemple, le Dr Dylan Burger est devenu un leader national et international dans ce domaine en pleine expansion, tandis que le Dr John Bell et la Dre Carolina Ilkow misent sur leur expertise de calibre mondial pour mettre au point des vésicules extracellulaires destinées aux traitements contre le cancer.
Comme les vésicules extracellulaires sont trop petites pour être observées à l’aide de la plupart des microscopes, leur étude comporte de nombreux défis. Toutefois, le Dr Gibbings décrit ce champ de recherche comme particulièrement stimulant pour les chercheuses et chercheurs en médecine qui s’intéressent aux mécanismes de communication de longue distance entre les cellules et aux moyens de mieux traiter une multitude de maladies complexes.
« C’est un peu comme si nous venions de découvrir que les cellules utilisent un nouveau média – comme le téléphone ou TikTok – pour communiquer, et pas seulement des échanges en face-à-face. Nous découvrons les informations et les messages qu’elles partagent, et comment reprogrammer cette communication pour traiter des maladies. »
